輝瑞沒(méi)進(jìn)醫(yī)保,，國(guó)產(chǎn)藥的機(jī)會(huì)來(lái)了,？

1月8日，第五輪國(guó)家醫(yī)保談判落幕,，根據(jù)國(guó)家醫(yī)保局相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹,，在公眾非常關(guān)注的新冠藥物領(lǐng)域，輝瑞的新冠特效藥Paxlovid（俗稱(chēng)“P藥”）因?yàn)槠髽I(yè)“報(bào)價(jià)高未能成功”,。

對(duì)于輝瑞報(bào)價(jià)和國(guó)家醫(yī)保局的底價(jià),，坊間有很多猜測(cè)，先是有消息透露“輝瑞報(bào)價(jià)600多元,，而醫(yī)保局底價(jià)100多元”,，很快有“渠道人士”通過(guò)財(cái)新辟謠,，企業(yè)報(bào)價(jià)保持在“1890元這個(gè)價(jià)格基本上沒(méi)降”。

談判過(guò)程沒(méi)有公開(kāi),，具體細(xì)節(jié)也就無(wú)從得知,。

可以確定的是，談判后Paxlovid并沒(méi)有降價(jià),，目前在中國(guó)的掛網(wǎng)價(jià)（相當(dāng)于醫(yī)院采購(gòu)價(jià)）是1890元/盒,，在3月31日前，醫(yī)?；疬€會(huì)按照這個(gè)價(jià)格的一定比例予以臨時(shí)支付,。

也就是說(shuō)，在此期間,，符合條件的基本醫(yī)保參保人,，可以花幾百元在公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)買(mǎi)到這款藥。而超出這個(gè)時(shí)間,，就只能原價(jià)購(gòu)買(mǎi)了,，如果在私立醫(yī)院開(kāi)藥，還需要加上不菲的掛號(hào)費(fèi),。

對(duì)于舍得花5萬(wàn)元從黑市買(mǎi)藥來(lái)囤的人來(lái)說(shuō),，1890元算不上高價(jià)，但是對(duì)于更多的普通家庭來(lái)說(shuō),，還是一筆不小的開(kāi)銷(xiāo),。

在這種情況下，國(guó)產(chǎn)新冠特效藥又成了“全村的希望”,。

按照中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)的邏輯,，Paxlovid保持高價(jià)位，對(duì)于國(guó)產(chǎn)新冠小分子藥來(lái)說(shuō),，也是一種機(jī)會(huì),。

這意味著在新冠病毒流行期間，中國(guó)還有相當(dāng)一部分對(duì)低價(jià)新冠小分子藥物的需求未被滿(mǎn)足,。這一段“真空”,，也正是國(guó)產(chǎn)藥“圍剿”P藥的絕佳機(jī)會(huì)。

根據(jù)公開(kāi)資料,，目前國(guó)產(chǎn)新冠小分子藥物,，除了已經(jīng)獲有條件批準(zhǔn)上市的阿茲夫定片，還有至少13款在研,，其中進(jìn)展較快的藥品,，包括了君實(shí)生物的VV116、南京先聲藥業(yè)的SIM0417,、廣東眾生藥業(yè)的RAY1216等,，主要集中在RdRp抑制劑和3CL蛋白酶抑制劑兩大路線(xiàn),。

1月9日，就在國(guó)家醫(yī)保局宣布Paxlovid談判失敗的第二天,，廣生堂發(fā)公告宣稱(chēng)其新冠小分子口服藥有優(yōu)越的療效,，在“新冠患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間”上明顯優(yōu)于Paxlovid及安慰劑，接下來(lái)的一天,，該公司股價(jià)原地起跳,，半天就大漲了近14%。

國(guó)產(chǎn)小分子新冠藥究竟成色如何,？能承擔(dān)得起臨床和市場(chǎng)的期待嗎,？

持續(xù)三年的競(jìng)賽

全球圍繞新冠小分子特效藥的競(jìng)賽持續(xù)三年，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束,。

如今,，針對(duì)新冠藥物研發(fā)，正在分化出一些主流的研發(fā)路線(xiàn),。

小分子抗病毒藥,，因?yàn)榻o藥方便、可居家服用,、不用擠占醫(yī)療資源,，成本更低等特點(diǎn)，一直公認(rèn)是中低收入國(guó)家最好的抗疫手段,。即便是在發(fā)達(dá)國(guó)家，小分子藥作為疫苗的有效補(bǔ)充,，也在大規(guī)模用于脆弱人群的保護(hù),，在減少重癥、死亡,、醫(yī)療資源擠兌上發(fā)揮作用,。

根據(jù)美國(guó)公開(kāi)數(shù)據(jù)，僅Paxlovid就已經(jīng)分發(fā)了670萬(wàn)療程,。另?yè)?jù)輝瑞的一份聲明,，截至2022年11月30日，該公司已經(jīng)向全球52個(gè)國(guó)家和地區(qū)提供了近3700萬(wàn)療程的Paxlovid,。

圍繞小分子藥物的研發(fā)從三年前疫情暴發(fā)之初,，就已是各方暗戰(zhàn)的焦點(diǎn)。

從最初“老藥新用”的羥氯喹,、磷酸氯喹,、法匹拉韋、抗艾滋病毒的克力芝（洛匹那韋/利托那韋）,、阿比多爾,、阿茲夫定,，到基于結(jié)構(gòu)重新設(shè)計(jì)的瑞德西韋、Paxlovid,、莫諾拉韋,、VV116，都是中外獵藥人持續(xù)開(kāi)發(fā)探索過(guò)程中認(rèn)為有效的藥物,。

如今這些藥物中,，絕大多數(shù)已被臨床實(shí)踐證實(shí)并沒(méi)有效果，最終獲得認(rèn)可的是輝瑞的Paxlovid和默沙東的莫諾拉韋等少部分藥品,。

它們當(dāng)然不是人們最初預(yù)期的藥到病除的“特效藥”,，卻是人類(lèi)對(duì)抗新冠病毒的重要手段之一。特別是在疫苗作用不夠理想的情況下,，小分子藥,、疫苗以及其他治療方法的合力，簡(jiǎn)直是“三個(gè)臭皮匠”,，全靠合作來(lái)充當(dāng)“諸葛亮”,。

Paxlovid和莫諾拉韋，代表著兩種主流研發(fā)方向,，都是打斷病毒復(fù)制的關(guān)鍵靶點(diǎn),，目前被認(rèn)為是相對(duì)較好的研發(fā)路線(xiàn)。

其中,，Paxlovid所選的靶點(diǎn)是阻止病毒蛋白合成的3CL靶點(diǎn),，是一種3CL蛋白酶抑制劑；莫諾拉韋則是針對(duì)病毒遺傳物質(zhì)形成的RdRp靶點(diǎn)起效,，是核苷類(lèi)似物,。

目前圍繞這兩個(gè)靶點(diǎn)進(jìn)行開(kāi)發(fā)的藥品不在少數(shù)，其中包括：吉利德的瑞德西韋,，以及有“口服版瑞德西韋”之稱(chēng)的君實(shí)生物的VV116,、吉利德的GS-5245，都是RdRp靶點(diǎn),；

而南京先聲藥業(yè)的SIM0417和眾生藥業(yè)的RAY1216,，都屬于3CL蛋白酶抑制劑，與Paxlovid作用機(jī)制類(lèi)似,。

此外,，石藥集團(tuán)的SYH2055也于2022年12月初拿到了臨床批件。

該公司的公告顯示,，從臨床前數(shù)據(jù)看,，該藥“在新冠真病毒感染的動(dòng)物模型體內(nèi)顯著降低肺部病毒載量并明顯改善肺部炎癥，優(yōu)于同劑量奈瑪特韋（虎嗅注：奈瑪特韋是Paxlovid有效成分）”,，還“有望克服奈瑪特韋必須與利托那韋聯(lián)用的缺陷”,。

實(shí)際上,，在主流靶點(diǎn)之外，JAK抑制劑,、微管蛋白抑制劑,、雄激素受體拮抗劑等也都有產(chǎn)品在研。

其中,，JAK抑制劑領(lǐng)域,，已有美國(guó)Incyte開(kāi)發(fā)的巴瑞替尼，且已經(jīng)獲批用于重癥治療,。世衛(wèi)組織WHO的用藥推薦中,，也將該藥與糖皮質(zhì)激素、IL-6受體拮抗劑被列為重型和危重型患者的“強(qiáng)烈推薦”藥,。

當(dāng)然,，巴瑞替尼不是抗病毒的，是對(duì)抗人體免疫反應(yīng)進(jìn)而抑制炎癥風(fēng)暴的一種藥物,。目前國(guó)內(nèi)也有澤景制藥在跟進(jìn)研發(fā),，他們的鹽酸杰克替尼就與巴瑞替尼具有類(lèi)似的作用機(jī)制。

可以說(shuō),，三年來(lái),，中國(guó)在新冠小分子藥物研發(fā)領(lǐng)域一直是緊緊跟隨的狀態(tài)。

而1月8日國(guó)家醫(yī)保局官宣與輝瑞談判失敗,，P藥未能大幅降價(jià)進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄,，也給這些國(guó)產(chǎn)藥后來(lái)者留出了機(jī)會(huì)。

在這幾條主流研發(fā)路線(xiàn)中,，最后將會(huì)有哪些國(guó)產(chǎn)藥跑出來(lái),？希望又有多大？

主要技術(shù)路線(xiàn)國(guó)產(chǎn)新冠小分子藥基本信息（不完全統(tǒng)計(jì)）

注：數(shù)據(jù)來(lái)自各公司公開(kāi)信息 虎嗅制圖

滯后的“中國(guó)隊(duì)”奮起直追

新冠小分子藥的市場(chǎng)正面臨急劇的變化,。

2022年11月，日本鹽野義制藥的Xocova也在日本獲得了緊急批準(zhǔn),。這款藥也屬于3CL蛋白酶抑制劑,，主要用于輕癥患者。這是全球獲批上市的第二款3CL蛋白酶抑制劑,，也是第三款阻斷病毒復(fù)制,、防重癥的小分子藥。全球新冠小分子藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)又增壓力,。

同時(shí),，中國(guó)的疫情也正在催熟國(guó)產(chǎn)新冠小分子藥。多位醫(yī)藥行業(yè)人士向虎嗅表示,，開(kāi)發(fā)3CL蛋白酶抑制劑的技術(shù)門(mén)檻并不高,，“P藥不是什么新鮮得不得了的藥”,。一位業(yè)內(nèi)人士表示。

從實(shí)際情況看,，中國(guó)藥企對(duì)3CL抑制劑的布局確實(shí)也有開(kāi)花結(jié)果的希望,。

2022年底，各地疫情陸續(xù)起步的時(shí)候,，創(chuàng)新藥企業(yè)比較集中的江蘇省就組織當(dāng)?shù)仄髽I(yè)開(kāi)“調(diào)度會(huì)”,。江蘇省藥監(jiān)局透露，先聲藥業(yè)與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所,、武漢病毒研究所聯(lián)合開(kāi)發(fā)的SIM0417,，將于2023年2月上市。這也是中國(guó)進(jìn)展最快的3CL靶點(diǎn)藥物,。

同樣速度較快的眾生藥業(yè)RAY1216,，一種3CL蛋白酶抑制劑也已經(jīng)啟動(dòng)了三期臨床試驗(yàn)。根據(jù)公司公開(kāi)信息,，該藥甚至有成為“最佳新冠口服藥的潛力”,。

RdRp抑制劑賽道也不甘落后。12月29日,，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）刊發(fā)了中國(guó)新冠口服藥VV116與Paxlovid“頭對(duì)頭”試驗(yàn)的結(jié)果,，結(jié)果表明VV116療效非劣性，且安全性更好,。

還有一些“后起之秀”,。2023年1月7日，廣生堂又發(fā)出公告,，公布一項(xiàng)不超過(guò)9.48億元的融資計(jì)劃,，其中就包括了一款新冠口服小分子藥的研發(fā)（代號(hào)：GST-HG171），這也是款3CL蛋白酶抑制劑,，早在9月份就拿到了臨床批件,。

虎嗅查詢(xún)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2022年的12月26日,、27日,，有兩項(xiàng)評(píng)估GST-HG171對(duì)新冠感染者安全性有效性的試驗(yàn)在線(xiàn)上注冊(cè)。

來(lái)自：中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心

隨著跑在前面的在研藥品,，陸續(xù)進(jìn)入申報(bào)上市階段,，新冠小分子藥的競(jìng)爭(zhēng)到了決戰(zhàn)的階段，各相關(guān)方都拉開(kāi)了“終點(diǎn)沖刺”的架勢(shì),。

事實(shí)上,，在2022年11月11日，國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布抗疫“二十條”新規(guī)之前，因?yàn)檫M(jìn)展滯后,，中國(guó)的新冠藥是否還有必要研發(fā)下去,，已經(jīng)成了頗具爭(zhēng)議性的問(wèn)題。

在2021年底以來(lái),，吉利德的瑞德西韋,、默沙東的莫諾拉韋、輝瑞的Paxlovid 相繼獲批,，且Paxlovid 在全球銷(xiāo)售額持續(xù)走高以后,，這一問(wèn)題更加突出。因?yàn)?，這意味著,，Paxlovid正在占據(jù)市場(chǎng)主導(dǎo)，加上全球疫情高峰也正在過(guò)去,，留給后來(lái)者的空間越來(lái)越小,。

根據(jù)輝瑞公布的數(shù)據(jù)，2022年前三季度Paxlovid銷(xiāo)售額增長(zhǎng)迅猛——第一季度14.7億美元,，第二季度到81億美元,；到第三季度銷(xiāo)售額有所下降，也有75.14億美元,。

如今,，很多產(chǎn)品的研究，已經(jīng)在布局將產(chǎn)品定位向輕癥甚至是預(yù)防新冠病毒感染調(diào)整了,，其目的既是要避開(kāi)與Paxlovid的正面競(jìng)爭(zhēng),，也是在新冠感染癥狀越來(lái)越輕的情況下，為更廣闊的市場(chǎng)做準(zhǔn)備,。

比如：歌禮藥業(yè)的ASC11擬開(kāi)發(fā)的三個(gè)適應(yīng)癥,，就覆蓋了輕癥、重癥治療和預(yù)防,?？婆d制藥的SHEN26此前完成的一期試驗(yàn)，也是集中在縮短輕型,、普通型患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間上,。

國(guó)產(chǎn)藥能抓住機(jī)會(huì)嗎？

客觀來(lái)說(shuō),，中國(guó)處于疫情爆發(fā)期，以及Paxlovid的價(jià)格較高,，不能滿(mǎn)足中國(guó)抗疫對(duì)藥品“物美價(jià)廉”的要求,，給了國(guó)產(chǎn)新冠小分子藥爭(zhēng)奪市場(chǎng)的機(jī)會(huì)。

但是中國(guó)新冠小分子要想爭(zhēng)取到這樣的機(jī)會(huì),，就要先獲批上市,，獲批上市的條件,，就是要安全性、有效性能夠達(dá)到藥品審批部門(mén)的標(biāo)準(zhǔn),。

1月11日的國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制發(fā)布會(huì)上,，國(guó)家醫(yī)保局醫(yī)藥服務(wù)管理司處長(zhǎng)黃心宇表示，近期有一些新冠治療新藥在陸續(xù)申報(bào)上市,。

這實(shí)際上是把抗疫的“接力棒”交到了藥品審批部門(mén)和相關(guān)藥企的手里,。

如果國(guó)產(chǎn)新冠小分子藥能夠順利上市，無(wú)疑是可以給患者更多的選擇,，藥企也會(huì)有可觀的回報(bào),。

不過(guò)，要想真正抓住這個(gè)機(jī)會(huì),，國(guó)產(chǎn)新冠小分子藥還是要拿出更多可靠的證據(jù)才行,。

Paxlovid在中國(guó)沒(méi)有降價(jià)，很大程度上,，也是因?yàn)樵撍幨悄壳叭蜃钣懈?jìng)爭(zhēng)力的藥品,，在防重癥、減少住院,、死亡方面,，發(fā)揮了很重要的作用。

如果有一款或幾款可以達(dá)到同樣效果的藥品參與市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng),，無(wú)疑會(huì)打破Paxlovid的“壟斷”,，倒逼其降價(jià)。

在Paxlovid沒(méi)有降價(jià)進(jìn)醫(yī)保的情況下,，這種有效的藥物,，無(wú)論是進(jìn)口還是國(guó)產(chǎn)，只要可以降到足夠低的價(jià)格,，就可以憑借醫(yī)保支付的優(yōu)勢(shì),，快速搶占公立醫(yī)院這個(gè)主市場(chǎng)。

在中國(guó),，默沙東的莫諾拉韋,、日本的Xocova，甚至仍然在研的國(guó)產(chǎn)新藥也確實(shí)在摩拳擦掌,。從形式上看,，Paxlovid正在受到某種程度的“圍剿”。

除了國(guó)產(chǎn)阿茲夫定,，默沙東的莫諾拉韋也開(kāi)始在中國(guó)多地進(jìn)入采購(gòu)流程,。

另?yè)?jù)國(guó)家醫(yī)保局消息，醫(yī)保目錄內(nèi)治療發(fā)熱、咳嗽等新冠癥狀的藥品有600多種,。國(guó)產(chǎn)的阿茲夫定剛剛經(jīng)過(guò)醫(yī)保談判,，預(yù)計(jì)也將有了較大幅度的降價(jià)。此外還有正在申報(bào)上市的多款國(guó)產(chǎn)新冠小分子藥,。

在臨床上,，這些產(chǎn)品對(duì)Paxlovid形成補(bǔ)充，在市場(chǎng)上形成競(jìng)爭(zhēng),。但是,，他們能倒逼P藥降價(jià)嗎？

對(duì)于企業(yè)來(lái)說(shuō),，產(chǎn)品是要全球銷(xiāo)售的,，要不要為了一個(gè)國(guó)家的市場(chǎng)大幅降價(jià)，沖擊全球價(jià)格體系,，是需要綜合考量的問(wèn)題,。市場(chǎng)是否足夠大、產(chǎn)品的生命周期是否走到了末端,、競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手是否足夠有競(jìng)爭(zhēng)力等,，都是重要指標(biāo)。

更重要的是,，新冠用藥與一般藥品還不完全一樣,。

如果把抗疫比作戰(zhàn)爭(zhēng)，藥品是重要的武器,。短兵相接,，武器不夠鋒利，不止控制不住病人病情,，還會(huì)給整個(gè)戰(zhàn)局帶來(lái)影響,。也就是說(shuō)，如果藥品不能有效防重癥,，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的擠兌問(wèn)題就不能緩解,，就可能出現(xiàn)更多不必要的損失。

正因?yàn)榇?，這類(lèi)藥品的競(jìng)爭(zhēng)也更加殘酷,，更需要能“硬碰硬”的實(shí)力，如果圍剿者沒(méi)用過(guò)硬的安全有效性,，也很難起到降價(jià)的作用,。

可以看到，前不久剛在國(guó)內(nèi)上市的默沙東的莫諾拉韋在地方的掛網(wǎng)價(jià)也有1500元/盒,，雖然比Paxlovid低,，但是仍然有一定的支付門(mén)檻,。

接下來(lái)，無(wú)論是已經(jīng)上市的藥品還是仍在審批中的藥品,，都必須在研發(fā)數(shù)據(jù)和此后的實(shí)戰(zhàn)中，證明自己的實(shí)力,。

然而,，根據(jù)國(guó)產(chǎn)藥品已經(jīng)公布的研發(fā)數(shù)據(jù)，有不少還經(jīng)不起推敲,。因?yàn)槿虢M患者數(shù)量,、年齡組成，試驗(yàn)終點(diǎn)設(shè)計(jì)等問(wèn)題,，往往受到專(zhuān)業(yè)人士的質(zhì)疑,。

不得不面對(duì)的現(xiàn)實(shí)是，過(guò)去幾年,，因?yàn)橹袊?guó)新冠病毒感染者數(shù)量較少,、藥品前景不明朗等原因，確實(shí)存在企業(yè)研發(fā)投入不充足,、臨床研究不扎實(shí)的情況,。

“比如防止重癥、住院的比例是多少,，這是非常關(guān)鍵的指標(biāo),，但是很多企業(yè)都沒(méi)有做。”有行業(yè)人士向虎嗅表示,，與Paxlovid做“對(duì)頭對(duì)”研究的更是少之又少,，甚至不乏想蒙混過(guò)關(guān)者。

在今天新冠病毒致病性越來(lái)越弱的情況下,，類(lèi)似轉(zhuǎn)陰時(shí)間這樣的指標(biāo),，是不是還有研究的必要？

臨床實(shí)踐中,，Paxlovid之所以被看重,，很大一部分原因是它可以保護(hù)脆弱人群，在疫情高峰中,，可以減少重癥,、減少死亡，減少醫(yī)療機(jī)構(gòu)的擠兌,。

中國(guó)新冠小分子藥要承擔(dān)起這樣的責(zé)任,，就必須有更加充分、扎實(shí)的研究,，有確實(shí)經(jīng)得起考驗(yàn)的安全性和有效性證據(jù),。

只有經(jīng)受住考驗(yàn)的產(chǎn)品,，才可能在接下來(lái)的抗疫中繼續(xù)受到青睞。不能解決實(shí)際問(wèn)題的產(chǎn)品,，即便宣傳力度再大,，也不會(huì)再有市場(chǎng)。

從這個(gè)角度講,，圍剿Paxlovid ,，對(duì)國(guó)產(chǎn)新冠藥來(lái)說(shuō)，是空前的機(jī)遇,，也是很大的挑戰(zhàn),。

實(shí)際上，“Paxlovid醫(yī)保談判失敗”也是高價(jià)新藥與主流的“?；?rdquo;支付方式,、醫(yī)療機(jī)構(gòu)考核制度之間沖突的極端體現(xiàn)。背后是支付模式多樣性的缺失,，并非單純價(jià)格的問(wèn)題,，也不是任何人的道德問(wèn)題，或是醫(yī)保部門(mén)砍價(jià)能力的問(wèn)題,。

回到抗擊新冠疫情本身,，Paxlovid、莫諾拉韋,，以及國(guó)人寄希望可以“圍剿”進(jìn)口藥的國(guó)產(chǎn)抗新冠藥,，最終的“敵人”都是新冠病毒，最終的“使命”都是要化解全球一輪一輪疫情高峰帶來(lái)的重癥,、死亡激增風(fēng)險(xiǎn),。

從這個(gè)意義上講，當(dāng)下最要緊的任務(wù)還是盡快解決有效藥品的供應(yīng)問(wèn)題,，確保藥品及時(shí)送到需要的患者手中,。

未來(lái)，無(wú)論是國(guó)產(chǎn)新藥圍剿成功,，還是推出新的支付方式補(bǔ)充等創(chuàng)新方案,，相信總有一天會(huì)解決類(lèi)似Paxlovid的昂貴“救命藥”的支付難題。

文章出處：虎嗅網(wǎng)